工艺验证.ppt

,,,工艺验证,工 艺 验 证,对生产设备来讲，与设备的性能确认概念相同。,,,,工艺验证 验证总体系统的主要组成,,,,,,安装和操作确认 IQ/OQ,性能确认（工艺验证） PQ或PV,验证总体系统,,,,工艺验证 验证全过程,,,制定工艺过程,,,,公用设施/附属设备确认,安装确认/操作确认,,结果,性能确认,,结果,已验证的工艺过程,,工艺过 程 制定或 修改,,失败原 因 分析,,,,,,,,,,,失败,失败,通过,通过,*但不是每次整个过程需要进行重复，应根据需要判定。,,,建立文件证明 提供高度的保证 一个特定的工艺过程会始终如一地生产出 一种符合预定规格及质量的产品,工艺验证 工艺验证的定义,,,通过总体规划和实施方案,,在生产工艺允许的范围 内多次取样并检验,,,用文件形式批准的产品 工艺及产品质量标准,,,工艺过程的标准及相关培训记录 批生产记录/设施历史记录 原材料/成品的质量标准 质量检验取样计划 实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录,工艺验证 工艺验证包含的基本文件,,,,,工艺验证 性能确认活动流程图,,,工艺流程的确认,,,工艺指标的确认,关键工艺参数的选择,,,,验证过程的设计,确定取样计划,选择检验方法,,,,,IQ/OQ状态的确认,计量器具的检验和记录,批生产记录评审,SOP的评审/培训记录,取样方法/检验方法,,,,,,,,,,,,,,,,,工艺验证 性能确认活动流程图,,,,,,,,,,,,初试的验证方案,验证方案的确认,确定的验证方案,验证实施及报告,,,在说明工艺过程及生产前，必须确认工艺过程所使用的设备的操作满足工艺参数要求 用工艺过程中使用的设备清单确认安装和操作确认合格 特别需要确认操作范围，并且能够持续稳定地进行操作,工艺验证 IQ/OQ状态的确认,,,,检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内 复核以前的校验记录，确保校验正确,工艺验证 计量器具的校验和记录,,,,工艺过程能够正常运行 收集工艺过程相关的所有记录 评审以下内容： 工艺过程与操作与要求是否一致 所有关键过程的文件记录 关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过程严格地重现,工艺验证 批生产记录的评审,,,,比较典型的批记录差错： 设定点的单一数据 原材料的供应商及改变未经过确认 正确的条件： 所有的设定包括一个范围或允许的公差 对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认,工艺验证 批生产记录的评审,,,,编制工艺过程操作及设备标准操作程序 确认与生产相关的人员均已得到培训 如果操作设定包含在标准程序中，则必须严格执行操作程序 如果可能，用批生产记录和标准操作程序共同来确认生产过程,工艺验证 标准操作程序及培训记录的确认,,,,工艺流程复核与确认包括的内容: 设备 仪表和控制 原材料/中间产品 批生产记录/设备历史记录 标准操作程序 中间产品/成品的检验,工艺验证 工艺流程图的复核与确认,,,,用标准操作程序和批生产记录构成工艺流程图 流程图从第一个工序开始,包括以下内容: 工艺过程中每一个工序所使用的主要设备 关键工艺参数控制范围 进入下一工序的条件 工艺过程中每一步工序物料的投入与产出 工艺过程中每一工序均进行了质量控制,工艺验证 工艺流程图的复核与确认,,,,确定所有关键中间产品和成品的质量标准 确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法 采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中的严格管理和放行 重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法,工艺验证 工艺指标的的确认,,,,使用已复核的批生产记录,保证所有的设定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数 在每一个数值后确定变量是否符合: 受控制的 可改变的 可观察的,工艺验证 选择关键的工艺参数,,,,在设计审定中注意以下几项潜在影响: 多批生产的紧凑性 班次改变/操作人员改变 工具/设备的改变 原材料改变 工艺过程中环境的改变,工艺验证 验证过程的设计,,,,这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的 通过测试确认这些因素对工艺过程是合适的 工艺参数极值与外部因素有不同的组合 从组合中选择重要的对工艺过程有影响的因素,工艺验证 验证过程的设计,,,,应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类 为了保证每一个工艺过程参数均有对应的样品来进行测试以确定适用性,在验证方案中确定取样计划是非常重要的 验证的取样往往超过常规取样计划,如数量、频次等,工艺验证 确定取样计划,,,,对于每一个样品，要确保有测试该样品合适的分析方法 如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不能适得我们了解工艺参数差异所产生的影响，则必须进行补充测试,工艺验证 选择检验方法,,,,确认分析方法验证文件，确保所选择的分析方法均有文件化的验证报告 要保证检验人员经过资格确认合格并经过培训 方法验证不限于仅对于成品检验方法，须包括中间产品检验方法验证,工艺验证 取样方法和检验方法的验证,,工艺验证 工艺验证批次要求,工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的重现性。 如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致出现偏离可接受标准的现象时，应及时修改工艺并重新实施三批验证。,,,工艺概述 工艺流程图（包括主要工艺步骤） 每步骤所使用的主要设备 主要原辅料供户 批量 验证目的,工艺验证 工艺验证方案内容,,工艺验证 工艺验证方案,验证内容（按关键工艺步骤） 每一步骤的名称、关键参数及验证目的 取样方案（取样点/取样量/取样器） 检验方法 可接受标准 相关附件,,,,验证过程描述 验证时间、产品、批号等 是否按验证草案执行，有无变更 验证结果 每步骤的检验结果 检验结果统计与分析（与可接受标准比较） 偏差分析与解决方法 验证结论,工艺验证 工艺验证报告,,工艺验证 工艺变更控制与再验证,当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证 工艺流程及参数改变 处方改变 设备改变 质量标准改变 原辅料改变或供户改变 内包装材料改变,,工艺验证 工艺变更控制与再验证,当未出现以上变化时，应至少五年依据以下数据对现行的工艺进行评价以确认是否需要实施再验证。 所有检验及过程控制数据（包括稳定性数据） 所有工艺偏差汇总 变更记录 客户投诉/质量退货汇总,,,,验 证 方 案 工艺验证 土霉素300mg片剂 批生产记录（工艺规程）：F0001－98 批量：200kg 验证文件编号：PVP98001,工艺验证 验证方案示例,,,,,,方案起草： 方案批准：,部门 审批 日期 生产车间 质量检验 生产技术 质量保证,,,,,,,,,,,,,1. 概述：土霉素300mg片剂系新星制药公司生产的老产品。该产品自92年投入生产以来未 进行过生产工艺验证。由于新的生产设备的引入及工艺参数的变化，现在按照新的 工艺同时进行生产工艺验证。该产品生产所使用的设备及检验方法均已进行了验证。该产品的生产工艺及所使用的设备见批生产记录(工艺过程) F0001-98主要原辅料供户： 2. 验证方法及批次：按照同时验证的方法进行3批次。 3. 验证项目与内容：3.1. 原材料粉碎处理：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方F0001－98生产 过程处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。A. 样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、中、 后分别取样100g，置于塑料取样瓶中并贴样品标签。B. 检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。详见筛粉机标准操作方法SOP 001 A001。C. 可接受限度：a. 符合土霉素300mg片中间产品检验控制标准SOP001B002中粒度要求，即： －－－－－－。b. 批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。c. 原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5%。,工艺验证 验证方案示例,,,,3.2. 原材料的混合：（目的）－－－－－－a. 样品采集：物料在**容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，按照图示取样点取样 30mg，－－－－－－b. 检验项目：c. 检验方法：－－－－d. 可接受标准：单个检验结果：90－110％平均值：95％－105％相对标准偏差：小于等于6.0%。 －－－－－－－－－－－－－－－－－－ 4. 附件：4.1. 工艺处方及流程4.2. 设备验证结果确认4.3. 检验方法验证结果确认4.4. 计量校验结果确认4.5. －－－－－－,工艺验证 验证方案示例,,,,,,,,,,,,,,,,,,,验 证 报 告 工艺验证 土霉素300mg片剂 批生产记录（工艺规程）：F0001－98 批量：200kg 验证文件编号：PVR98001,工艺验证 验证报告示例,,,,,,报告起草： 报告批准：,部门 审批 日期 生产车间 质量检验 生产技术 质量保证,,,,,,,,,,,,,1. 概述：本验证报告依据验证方案－－－－－－，在验证过程中无偏离验证方案规定项 目变化的情况发生。验证时间：－－－－－－验证产品批号：－－－－－－ 2. 验证结果：2.1. 原材料粉碎：2.1.1. 验证项目：粒度分布可接受限度：验证结果： 批 号 结 果980101234980101235980101236偏差分析结论,工艺验证 验证报告示例,,,,,,,,,,,,2.2. 验证项目：原材料的混合可接受限度： 单个检验结果：90－110％/平均值：95％－105％相对标准偏差：小于等于6.0%。验证结果：偏差分析：结论：4. 验证结论：通过工艺验证证明，土霉素300mg片剂生产工艺是有效可行的，可保证生产出的产品符合产品质量标准。5. 附件：5.1. 工艺参数5.2. 批生产记录复印件5.3. 原始记录：原始验证记录/检验报告,工艺验证 验证报告示例,,无菌粉针剂分装过程的验证,培养基模拟分装试验 防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力 非培养基模拟分装试验 提供足够的速据 尘埃粒子计数检测,验证的主要内容,确定可接受的合格水平 3000瓶，可信度为95％时污染率为0.1%或小于0.1%。 统计学的意义上保证产品的无菌性 培养基微生物生长性能试验 培养基无菌性试验,验证的主要内容,模拟分装用无菌粉末 无菌试验 抑菌性试验 溶解性试验 SOP与人员培训 生产区域环境监测 微生物控制 尘埃粒子监测 模拟分装 正常生产条件 灌装产品标识，用于追随 微生物培养 阴性对照 阳性对照,